有临
2022.12.16
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在中国，肿瘤早已成为严重威胁中国居民健康的主要公共卫生问题之一。每10分钟就有55人死于癌症 (恶性肿瘤占绝大多数) ，其中肺癌13人、胃癌8人、肝癌7人[1]，可见我国肿瘤领域未被满足的临床需求非常巨大。幸运的是创新药的快速发展为医生和患者带来了福音，但新药研发并不是一件容易的事，尤其肿瘤项目的持续时间长，入组难度大。因此携手对的合作伙伴，发现并做对关键决策，才能在“双十定律”(需要超过10年时间、10亿美元的成本，才有可能成功研发出一款新药) 的重压下事半功倍。
以下是有临医学团队关于抗肿瘤创新药临床试验的关键决策解析。这只是我们一体化解决能力的局部体现，期待与各位同道共同助力中国创新药的蓬勃未来。
抗肿瘤创新药临床试验有哪些关键决策?
关键1：选对研究者（PI）与研究中心（Site）
行业内大家有句俗话:选对 PI成功一半，但肿瘤项目临床资源极度稀缺，并呈现竞争白热化。竞争主要源自两个方面:第一，经验丰富的PI有限，各细分瘤种的PI非常集中，像 CSCO (中国临床肿瘤学会) 组委会成员属于行业顶级意见领袖，也是申办方们争相合作的理想型;第二肿瘤患者资源稀缺。抗肿瘤药的早期临床试验几乎都是入组经治的晚期肿瘤患者，每个晚期肿瘤患者可以匹配多个肿瘤项目，导致各抗肿瘤药项目对患者的竞争比较激烈，需要申办方强有力的手段来促进入组。
有临自主研发创新工具-clinlQ，支持快速筛选匹配研究中心及研究者资源。clinIQ®系统汇集了中心相关的庞大数据，从研究中心的影响力、试验质量、硬件能力、患者来源、启动速度等维度全面评估，快速筛选合适的研究中心和研究者。以某创新药企的某一类新药为例，借助 clinlQ系统为其推荐“1+2”的解决方案，一位LeadingPI(临床试验的主要研究者) 与其所在的牵头单位负责项目的科学性和质量，两家和leading PI合作紧密的省级肿瘤医院的研究者作为分中心研究者参与研究，保障病源量和入组速度。这套组合拳在确保科学性的同时，助力该项目入组速度高效提升并成倍超过同类项目。有临还自主研发智能招募平台--募小助®。2022年6-7月，我们的2个抗肿瘤新药项目，均审核通过 4 例，还动态储备 2例，比传统招募的速度要快得多。
关键2：在早期临床发现差异化适应症
靶点扎堆内卷的时代已落幕，打造差异化产品成为肿瘤新药研发新趋势。从早期临床阶段就发现靠谱、有希望上市的适应症愈发重要。但是，适应症越来越细分，探索适应症的过程并不容易。有的项目没有合适的生物标志物，这对适应症的选择非常不利;有的申办方迫于进度压力，非临床阶段药效学研究不充分，到临床阶段会因为缺少依据而在适应症选择上捉襟见肘。
在某个项目中，爬坡2个剂量组后仍看不到疗效，到底是因为剂量不够没有产生疗效，还是因为没有找到合适的生物标志物导致的入组全人群，所以看不到疗效?有临医学通过靶点、药品及同类药物分析，找到了可能有用的生物标志物，建议修订方案，改成入组某基因突变的受试者。运营及患者招募板块，做好该基因突变受试者的患者招募和储备，在预估可能会起效的第3剂量组，入组了该基因突变的受试者，很快观察到有受试者肿瘤部分缓解。有了这个合适的生物标志物，后续的适应症选择也水到渠成。
关键3：在早期优化给药方案
给药方案包含的内容很多，比如:给药途径 (如皮下注射还是瘤内注射)、给药频率(如每天给药1次还是2次甚至更多)、给药周期 (比如连续给药还是给药4天停药3天等)、给药时的状态(如空腹还是餐后)、是否有负荷剂量等。我们需要在早期临床阶段就充分评估受试者的安全性、有效性、PK及依从性等数据并做出选择，应在方案设计撰写阶段就让临床药理介入，帮助给药方案设计和优化。
在某个小分子靶向药项目中，我们根据非临床研究的数据及同类药的临床数据，在方案中确定了每天给药1次。而前几例的PK结果、安全性及有效性结果出来后，临床药理模块及时进行了PK/PD建模与模拟分析，充分论证PK与疗效及安全性、PK与生物标志物之间的关系，结合对标药物及非临床药效学模型数据，建议我们医学及申办方将给药剂量调整为每天给药2次，后续的结果证明每天给药2次疗效优于每天给药1次而安全性并没有下降。
虽然受资本寒冬影响，创新药研发将面临资本收缩、同质化加剧、人才流失等挑战，但是，仍有大量未被满足的医疗需求等待着我们去解决。
未来，做出有创新性、差异化的产品将成为创新药研发的核心挑战，这同时也对临床试验的前瞻性、科学性、动态决策能力等提出了更高的要求。在这种趋势下，临床试验需要从临床需求出发，抓住关键决策点，助力创新药研发提速、降本、增效。
参考资料
[1] R. Wang et al., “Analysis of major known driver mutations and prognosis in resected adeno-squamous lung carcinomas” (2014); T.-Y. D. Cheng et al.,“The international epidemiology of lung cancer: Latest trends, disparities, and tumor characteristics” (2016); J.-H. Zhong et al., “Tumor stage and primary treatment of hepatocellular carcinoma at a large tertiary hospital in China: A real-world study” (2017)；Global Cancer Observatory；《中国肿瘤登记年报》；麦肯锡分析
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