枳实饮|特朗普感染新冠病毒后,治疗方案中最贵的药是什么?

有临
2021.02.20
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美国前总统特朗普先生去年十月检查出新冠病毒阳性,仅入院治疗短短的四天后便重返工作。据白宫医生宣告,总统先生接受了7种药物的治疗。其中最贵的是两种再生元公司(Regeneron)试验中的单克隆中和抗体。有人根据已上市的治疗癌症的单抗药物推算,总统先生使用的这8克单抗药物大约需要花费33万美元。时隔三个多月,据最新研究资讯报道,现全球已有17家(项)类似的单抗药物在开展临床试验,以降低感染新冠病毒人群的住院率或急诊就医率。那么这种被称为中和抗体的单克隆抗体是什么?它与靶向治疗癌症的单抗药物有可以类比的?


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我们知道靶向治疗癌症的单抗药物是通过免疫作用,即抗体依赖细胞介导的细胞毒性(简称ADCC,见枳实饮第12期,☞那些单抗药是怎样杀死癌细胞的),将发生基因变异了的癌细胞设定为目标进行定向杀灭。这个设定的过程是模仿了外源性的病原体侵入人体后,免疫系统启动杀灭入侵者的工作模式。在天然免疫反应中,来源于骨髓的B淋巴细胞分泌抗体,这抗体的一个重要功能就是通过结合在病原体表面的特定区域,阻止病原体与人体的细胞表面受体的结合,相当于中和了病原体的毒性,因此被称作中和抗体(Neutralizing Antibody, NA)。


与中和抗体相对的还有一种抗体叫封闭抗体。在免疫治疗癌症的研究中,科学家们发现了一些具有调节免疫活性的物质(蛋白质),如CTLA-4和PD-1,它们的出现会使得免疫系统中杀伤细胞的活力下降,这些蛋白被称为免疫检查点(immune-checkpoint),在组织细胞里有很多组,它们对免疫杀伤细胞释放出刹车信号,避免发生“大水冲了龙王庙”的自损行为。一些肿瘤细胞也会分泌出刹车信号物质,免疫杀伤细胞就不会对表达出这些物质的癌细胞发动攻击。但现在科学家研制出能够与CTLA-4或PD-1或PD-1的配体PD-L1结合的单克隆抗体,通过抗体结合免疫检查点,阻止它们的刹车功能,从而恢复杀伤细胞的活力,这类抗体就是封闭抗体(Blocking Antibody, BA)。


理论上,单克隆抗体药物都是利用抗体与靶标的特异性结合来阻断靶标分子的功能,只是定义上将作用于受体的抗体叫封闭抗体,将作用于配体的抗体叫中和抗体。


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从人类的视角来看,新冠病毒要侵入人体细胞,就好像钥匙要插入锁中,并打开这把锁。这一对钥匙和锁的关系就是配体与受体的关系。显然,因为人体细胞中ACE2蛋白有着重要的生理功能(见枳实饮第4期,☞新冠病毒侵入人体的关键结合蛋白-ACE2),不可以用封闭抗体的方法将病毒拒之门外。因此治疗新冠病毒感染的单抗药物就只能是与新冠病毒特异性结合的中和抗体。它的研制主要是首先通过对患者的B淋巴细胞进行单细胞测序,用新冠病毒表面刺突状蛋白(S蛋白)的不同部位作为抗原与细胞相互作用,寻找出与之有高亲和力的抗体。然后,通过一系列生物工程手段对筛选出的抗体进行调整、优化、克隆等。最终,通过完善生产工艺达到针对新冠病毒的中和抗体的规模化生产。


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这种生产的方法也是模拟了人们在接受疫苗注射后,免疫系统产生针对性抗体的过程。只是将原来在人体内自然发生的过程,变为通过生物工程技术,在仪器设备里快速完成。将这样通过“人工合成”的抗体注射进人体中,可以使得身体内抵抗病毒的中和抗体迅速达到有效浓度,不必去等待身体由自然免疫反应产生的抗体。注射新冠疫苗去激发人体的适应性免疫反应,让人体产生针对新冠病毒的抗体反应,被称作主动免疫。而直接将中和抗体注射进入体内,使之与新冠病毒结合,阻止它们与人体细胞的结合、进入和感染的作用,叫做被动免疫


这两者各有所长,主动免疫虽产生过程较慢,但是存在的时间可能更为长久;被动免疫则见效快,但是因其是外来的助力,一旦被病毒消耗殆尽,作用即失去,所以持续时间较短。若病毒已大量侵入人体,将需要用较多的中和单抗,这便是总统先生的药很贵的原因。


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让我们通过新冠病毒疫苗和中和抗体的研发路径,来展望未来抗癌疫苗的可能。若将来科学进一步发展,当科学家们找出产生基因突变导致癌症发生的关键蛋白,并研发出与之相对应疫苗,激发出人体的主动免疫,这将使得人们获得长久免患癌症的效应。以此类推,待发现导致阿尔兹海默症等一系列疾病的关键蛋白,并开发出与之匹配的预防性疫苗,人类拥有真正的健康长寿就将不再是梦想。